Vers un nouveau type de morphine?

Aujourd’hui dissection d’une étude menée par une équipe de l’Université du Colorado qui vient de découvrir deux récepteurs protéiques du système nerveux central qui seraient impliqués dans la réponse morphinique et provoqueraient des inflammations indésirables. Une découverte avec des implications pour l’amélioration de l’efficacité des analgésiques dérivés de la morphine qui sont aujourd’hui très utilisés.

Les scientifiques savent depuis longtemps que le récepteur appelé Toll-like receptor 4 ou TLR4, active les voies de l’inflammation lors de la réponse immunitaire contre les substances étrangères comme les bactéries et les virus. Cette nouvelle étude a montré que les analgésiques opioïdes comme la morphine déclenchent également une neuroinflammation lors de la liaison au récepteur de différenciation myéloïde MD-2, il y a alors action coordonnée avec TLR4 pour répondre à la morphine dans le système nerveux central.

Ces nouveaux résultats devraient aider les chercheurs à développer de nouveaux médicaments, non seulement pour accroître l’efficacité des opiacés tout en empêchant la neuroinflammation qui favorise la douleur en augmentant l’excitabilité des neurones des voies de la douleur. Ces résultats permettent aussi d’envisager d’influencer le complexe protéique TLR4/MD-2 d’une manière qui pourrait aider à prévenir l’abus des drogues.Ces produits pharmaceutiques pourrait être conçu pour réduire les effets secondaires tels que la tolérance, la dépendance et la toxicomanie, non seulement des opiacés, mais aussi de l’alcool, la méthamphétamines, la cocaïne, etc…

C’est la prestigieuse revue PNAS qui publie les résultats de cette étude de Xiaohui Wang et ses collaborateurs. MD-2 est un récepteur trouvé sur les cellules immunitaires humaines du système nerveux central connues sous le nom des cellules gliales. Lorsque la morphine se lie au récepteur MD-2, les cellules gliales qui sont des cellules de soutient des neurones transmettent les signaux de la douleur et entravent la capacité de la morphine à la supprimer. De plus les auteurs ont mis en évidence que l’excitation accrue des cellules gliales par les opiacés et d’autres drogues semble amplifier les effets de plusieurs médicaments connus pour entraîner des accès de violence chez les patients.

Les membres de l’équipe ont utilisé une approche pluridisciplinaire en biochimie, biophysique et biologie cellulaire pour étudier le complexe protéique TLR4/MD-2 et mettre en évidence la relation entre MD-2 et la morphine. Dans le cadre de l’étude, l’équipe du laboratoire a utilisé  des souris knock-out, qui sont des souris génétiquement modifiées chez lesquelles des gènes sont inactivés. La destruction des gènes codant pour TLR4 induit ainsi une analgésie.

La chose la plus intéressante dans cette étude est le fait que les auteurs ont découvert qu’il n’y a pas seulement un récepteur capable de se lier à la morphine, contrairement à ce que l’on pensait jusque là.

Dans le cadre de l’étude, plusieurs petites molécules inhibitrices ont aussi été développées et testées par l’équipe afin de cibler et d’inactiver TLR4/MD-2. Ces inhibiteurs ont permis de démontrer que l’inflammation induite par la morphine est exclusivement liée à la liaison avec le récepteur glial.

Des millions de personnes souffrent de douleur chronique, qui rendent compliquées les activités les plus simples comme s’habiller ou se doucher. Ces douleurs sont différentes de la douleur associée aux blessures, qui guérissent. Les personnes souffrant de douleur chronique sont les victimes de cancer ou du SIDA qui ont des lésions nerveuses. On estime par exemple que quatre personnes sur 10 aux États-Unis sont susceptibles de souffrir de douleurs chroniques. Les auteurs de l’étude ont également déposé des brevets concernant les traitements pour optimiser les thérapies actuelles de gestion de la douleur. Plusieurs des inhibiteurs utilisés dans l’étude pour cibler et inactiver les complexes protéiques TLR4/MD-2 ont ainsi été sélectionnés.